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【科技日報】面對老年癡呆癥 制藥巨頭紛紛低頭認輸
發布時間：
2018-02-13
科技日報記者 張佳星
轉載自《科技日報 》（ 2018年02月13日 8 版）
原文鏈接： http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2018-02/13/content_388581.htm?div=-1&from=singlemessage&isappinstalled=0
認輸，按常理不是件值得張揚的事，制藥巨頭美國輝瑞公司這次卻認輸得大張旗鼓——
近日，輝瑞通過華爾街日報等主要商業媒體宣布，將停止目前所有的阿爾茲海默癥（老年癡呆癥）和帕金森癥的新藥開發，暫時“罷手”。
這不是第一個認輸的制藥巨頭，去年2月，美國默克公司也退出了老年癡呆癥藥物的研發戰隊，原因是相關新藥的中期分析顯示“不可能有積極的臨床獲益”。
雪上加霜的是，就在1月25日出版的最新一期《新英格蘭雜志》上，美國禮來公司針對老年癡呆癥β淀粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結果正式發表，數據表明實驗組與安慰劑組沒有顯著差異。
通俗點說，這意味著，花了大量金錢、時間、人力物力開發出的藥品，吃它和吃糖豆一個效果。為什么在與老年癡呆癥的較量中，人類占不到半分先機？是老年癡呆癥沒治了嗎，還是大藥廠太遜？科技日報記者就此采訪了業內專家，聽聽他們的看法。
三振出局，可能是研究方向問題
90億美元。這個龐大的數字，是禮來公司開發針對老年癡呆癥β淀粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab所花費的資金。禮來研究實驗室負責人此前在媒體采訪中公開表示，研發Solanezumab當時大約已經花了90億美元。至于究竟“燒”掉多少錢，并沒有具體數字。輝瑞放棄的理由同樣因為努力“昂貴又徒勞”。
巨額的投入、多年的努力，為什么技術領先的大藥廠會被“三振出局”？
“方向錯了，越努力越失敗”，清華大學生命科學學院教授楊茂君表示，新藥創制的思路可能是問題的關鍵。
失敗的藥物均是基于“β淀粉樣蛋白假說”設計的，希望通過外來干預的手段將β淀粉樣蛋白從病人的腦細胞中去除，進而達到治療老年癡呆癥的效果。
然而，假說并沒有得到證實。目前能夠確定的是，β淀粉樣蛋白是檢測老年癡呆癥的一種生物標記，患者的腦中會出現β淀粉樣蛋白。并不確定的是，老年癡呆癥患者的腦細胞中β淀粉樣蛋白的角色——是敵是友？
之前一直認為這類蛋白是神經毒性的、是有害的，即它們是導致老年癡呆癥發生的“罪魁禍首”，因此去除它們就可能治愈疾病。但卻一直沒有直接證據能夠解析它們有害的機理，說明它們如何破壞了神經細胞。
而斯坦福大學醫學院的一項研究卻表明，這類蛋白某些情形下對大腦是有益的。研究發現，一些蛋白形成的纖維能夠快速緩解小鼠的神經退行性癥狀，文章發表在美國科學促進會主辦的《科學·轉化醫學》雜志上。
人類至今仍沒有確鑿的證據用于判斷：究竟是β淀粉樣蛋白壞了事，還是細胞本身壞了事。而基于假說研制新藥，無異于“沙上建塔、頃刻倒壞”。
“老年癡呆癥是衰老的產物，基于這一點看，一旦老年癡呆癥進入進展期，β淀粉樣蛋白可能很難再用藥物清除或抑制”，楊茂君認為，應該從預防的角度考慮治療策略，而如果已經有癥狀，藥物研制的出發點應該是延緩。
Ⅲ期無效，或許是試驗設計問題
基于無從證明的假說，為什么大藥廠仍愿意投入重金？這些領軍的制藥巨頭，不可能不進行衡量與評估。
“Ⅲ期證明無效，但Ⅱ期證明是有效的”，同濟大學教授左為解釋，同時意味著之前的動物實驗都有著可喜的結果。
雖然動物實驗模型是人為設計的單一模型，只針對某一具體的路徑進行試驗驗證，無法模擬人體內復雜多變的環境，但可以證明的是，目前設計的藥物對清除β淀粉樣蛋白是有效的，并且能夠改善模型動物的認知能力。
之前進行的I期臨床試驗是通過隨機、雙盲、安慰劑對照的多劑量臨床試驗，直接對老年癡呆癥患者進行藥物動力學和藥效學方面的評估，同時評估藥物的安全性和耐受性。此前，默沙東研發的β淀粉樣蛋白合成抑制劑，在I期臨床試驗宣布取得成功，也給老年癡呆癥治療帶來一針“興奮劑”。
也就是說，既往的多次試驗結果都是可喜的，大藥廠也從試驗數據和結果中得到了更多正向的激勵和信心。
“可能是Ⅲ期臨床試驗設計的問題，如果更精細地設計臨床方案，也可能扭轉這種結論。”左為認為，這個藥可能是有前景的，目前下結論說大藥廠多年的努力徹底失敗也為時尚早。
“Ⅲ期臨床試驗非常復雜，例如如果動物實驗評估的終點指標是認知水平，那臨床試驗就必須精細化到某個特殊的水平，可能分為圖像認知、語言認知等，并且要在上百人中有極其顯著的差異性。”左為說，可能并不是藥物的問題，而是臨床試驗太復雜。
老問題還在，新思路正來
《柳葉刀》雜志曾經刊登過一份報告表明，2010年中國有919萬老年癡呆癥患者，目前應該已經超過千萬。《世界老年癡呆癥2015報告》則指出，全球老年癡呆癥患者預計2030年將達到7470萬人。巨大的市場需求，對于制藥巨頭來說也是巨大的誘惑。在利益的驅動下，新藥研發停步不前應該是不可能的，在宣布放棄的背后，極有可能是轉變思路，從其他的方向入手攻克。
隨著基礎研究探尋的持續進展，人們對老年癡呆癥的認識也在不斷刷新，盡管目前仍處于“盲人摸象”的階段，“其他的方向”也傳來不少可喜的進展，其中不乏中國科學家的成績。
清華大學生命科學學院教授鐘毅表示，他們在遺忘的功能和機制的研究中發現了Rac1蛋白介導的遺忘“開關”。“老年癡呆癥患者是遺忘機制太活躍，這個名為‘Rac1’的調控旋鈕可以調節遺忘機制，通過將Rac1介導的遺忘開關作為靶點設計治療方案，或能找到治療該病的方法。”
鐘毅團隊在這方面已經取得了進展。“我們設計出了藥物，能夠抑制Rac1的活性，在果蠅和小鼠的實驗中，已經證明可以減緩老年癡呆癥果蠅模型和小鼠模型的記憶丟失癥狀。”鐘毅說，爭取2—3年內推動這類新藥到臨床實驗階段。
“線粒體呼吸鏈超級復合物結構的解析，為攻克老年癡呆癥、帕金森癥等線粒體缺陷類疾病提供了重要的技術和理論支持，”楊茂君說，“老年癡呆癥的模型小鼠，就是通過抑制線粒體呼吸鏈中的復合物構建的，也就是說當這一復合物的功能被抑制的時候，小鼠表現出老年癡呆的癥狀。”
可見線粒體的缺陷與老年癡呆癥有密切的關系，而楊茂君團隊獲得了線粒體呼吸鏈中復合物人源蛋白的大量純化及高分辨率的結構信息，弄清了原子級別的蛋白質結構和功能。“進行相關藥物設計時，可以像根據鎖眼配鑰匙一樣，在軟件模型上進行仿真設計，進而獲得能夠改善老年癡呆癥癥狀的藥物。”楊茂君表示。
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